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Syndrome de Werner et Progéria, maladies (et modèles ?) du vieillissement

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Nous aimerions tous arrêter, ou du moins ralentir, le vieillissement qui nous atteint tôt ou tard. Mais, paradoxalement, deux maladies génétiques qui entraînent un vieillissement accéléré peuvent nous aider à comprendre les mécanismes en œuvre dans ce phénomène très complexe et sans doute, dans le futur, nous permettre d’en retarder certains aspects. Affirmer, comme l’avait imprudemment fait un propagandiste des biotechnologies, que « L’homme qui vivra mille ans est déjà né »[1], n’est certes pas réaliste, mais du moins peut-on espérer vivre plus longtemps en bonne santé grâce à une meilleure compréhension des dérèglements cellulaires impliqués dans le vieillissement.

 

Deux terribles maladies

Les deux maladies génétiques dont il sera question ici (elles sont heureusement très rares) sont le syndrome de Werner et le syndrome de Hutchinson-Guilford, souvent appelé Progeria. Le syndrome de Werner touche environ une personne sur un million[2], les symptômes apparaissent après l’adolescence : arrêt de la croissance, perte des cheveux, rides, diabète, problèmes cardiaques et incidence très élevée de divers cancers. La figure 1 montre une patiente japonaise à 15 et à 48 ans. Les patients décèdent entre 30 et 50 ans, en raison d’un cancer ou d’insuffisance cardiaque. L’affection est héréditaire, sur le mode récessif, c’est-à-dire que deux parents normaux mais porteurs du gène défectueux sur un chromosome peuvent avoir un enfant atteint si ce dernier a reçu les deux « mauvais » chromosomes.

 

Figure 1. Une patient japonaise atteinte du syndrome de Werner : apparence normale à 15 ans, mais très prématurément vieillie à 48 ans. (Wikipedia open)

Le syndrome de Hutchinsor-Guildford, que j’appellerai Progeria par la suite, touche environ une personne sur 15 millions et est beaucoup plus précoce : il est généralement diagnostiqué vers l’âge d’un an et ses manifestations ressemblent à celles du syndrome de Werner, mais avec une accélération considérable. A 10 ans, les enfants atteints semblent de petits vieillards, et ils meurent vers 13/14 ans, généralement à cause de problèmes cardiaques. Ajoutons que dans les deux cas le développement intellectuel de ces enfants n’est pas affecté et que leur intelligence est normale, ce qui rend encore plus cruelle cette maladie. La figure 2 montre une petite malade à l’âge de quatre ans.

Figure 2. Petite fille atteinte du syndrome de Hutchinson-Guilford ou Progeria (Wikipedia open)[2]

La Progeria est due à une mutation nouvellement apparue (absente chez les parents, mais apparue dans un ovule ou un spermatozoïde), ce que l’on appelle une mutation de novo. L’affection est dominante, il suffit d’un gène muté pour provoquer la maladie même si le gène porté par l’autre chromosome est normal. Il n’y a pas de transmission familiale puisque les porteurs de la mutation pathogène meurent avant l’adolescence…

Deux gènes très différents pour des conséquences assez similaires

De nombreuses équipes se sont attachées à identifier les gènes impliqués dans ces maladies, en raison de leur intérêt propre mais aussi de la possibilité qu’elles constituent un modèle pour mieux comprendre le phénomène du vieillissement.

Le gène responsable du syndrome de Werner a été identifié en 1996 par une équipe Japonaise ; il s’agit du gène codant pour une protéine impliquée dans la réparation de l’ADN, ce que l’on appelle une hélicase. Au sein de nos cellules, l’ADN qui porte notre patrimoine héréditaire subit en permanence diverses altérations liées à l’environnement (radiations, cancérigènes comme le tabac…) ou dues à des erreurs lors de sa réplication. Heureusement, un système de réparation impliquant un ensemble d’enzymes est capable dans la grande majorité des cas de corriger ces altérations. Le gène en question, appelé WRN et situé sur le bras court du chromosome 8, fait partie de ce système. Dès lors, s’il est altéré et inactif, la réparation de l’ADN sera affectée et les altérations s’accumuleront au fil du temps. On comprend que l’affection soit récessive : si la personne porte un gène muté, mais un gène actif sur l’autre chromosome, ce dernier pourra assurer la réparation de l’ADN. L’importante incidence des cancers chez les malades atteints de ce syndrome est logique puisque les cancers résultent de l’apparition de cellules qui, à la suite de plusieurs mutations, ont perdu les mécanismes qui contrôlent leur division et dès lors se multiplient de manière anarchique. D’une manière générale, l’étude de ces patients permet de voir les conséquences dans de multiples organes de l’accumulation de mutations (dues à une mauvaise réparation de l’ADN) et valide assez largement les modèles qui voient dans la lente accumulation de mutations dans les cellules un des principaux mécanismes du vieillissement cellulaire.

Pour la Progeria, l’identification du gène impliqué a été plus tardive puisqu’elle est intervenue en 2003. On avait déjà constaté que les noyaux des cellules de malades présentaient une membrane anormale (voir Figure 3, ligne du milieu) ; deux équipes, l’une française, l’autre Nord-Américaine, ont montré que ceci était dû à une mutation dans le gène de la Lamine A (un constituant de la membrane du noyau cellulaire) provoquant la synthèse d’une forme anormale de cette protéine, appelée progérine. Toutes les cellules des malades ont ainsi des noyaux cellulaires plus ou moins déformés, ce qui a de multiples conséquences : difficultés lors de la division de ces cellules, mauvaise réparation de l’ADN (encore…), anomalies cellulaires diverses, entraînant au niveau de nombreux organes des symptômes assez similaires à ceux du syndrome de Werner, à part la fréquence de cancers qui n’est pas anormalement élevée – sans doute en raison du décès très précoce de ces enfants. L’affection est dominante : la présence de progérine synthétisée par le gène muté suffit à perturber gravement la membrane nucléaire, même en présence de lamine A normale provenant du gène situé sur l’autre chromosome.

 

Thérapies palliatives et tentatives de thérapie génique

Jusqu’à maintenant, le traitement de ces deux maladies est resté limité à l’atténuation de leurs manifestations afin d’améliorer la qualité de vie des malades : traitement des problèmes cutanés, du diabète, surveillance accrue pour les cancers dans le cas du syndrome de Werner, atténuation des problèmes cardio-vasculaires par l’emploi de statines… Dans le cas de la Progeria on peut tenter de réduire par différents moyens l’accumulation de la progérine, avec un succès pour le moment limité. Au total, la médecine reste actuellement assez désarmée face à ces affections très rares mais aussi très cruelles.

L’espoir d’une véritable thérapie apparaît avec les toutes nouvelles techniques de modification dirigée de l’ADN apparues vers 2012, ces fameux « ciseaux moléculaires » qui ont valu le prix Nobel en 2020 à l’Américaine Jennifer Doudna et la Française Emmanuelle Charpentier. Cette technique, aussi appelée CRISPR-Cas9, permet en effet d’envisager la correction de la mutation à l’origine de ces maladies, le rétablissement de la structure normale de l’ADN à l’intérieur du gène WRN (pour le syndrome de Werner) ou de celui de la lamine A (pour la Progéria). Pour ce faire on prépare au laboratoire un complexe CRISPR-Cas9 ciblé sur le gène à corriger et on l’injecte ou on le fait pénétrer dans les cellules à traiter grâce à son incorporation dans un virus inactif. Les travaux n’ont porté jusqu’ici que sur des cellules en culture ou sur des souris de laboratoire, mais ils sont assez prometteurs. Pour le syndrome de Werner, selon un travail publié en 2019 par des équipes chinoises, il s’est agi de cultures de cellules provenant de patients et portant donc la mutation à l’état homozygote (sur les deux chromosomes). Après modification de ces cellules par la technique CRISPR-Cas9, les auteurs ont pu isoler quelques cellules dans lesquelles la correction avait bien été effectuée dans le gène WRN sur les deux chromosomes et, en étudiant leurs propriétés, montrer que la correction génique avait bien rétabli leur fonctionnement normal. Ils ont donc effectivement réalisé une correction de la mutation présente dans le gène WRN, mais cela est passé par l’isolement des quelques cellules corrigées au sein d’une grande population de cellules corrigées partiellement (sur un seul chromosome) ou pas du tout, et ne permet donc pas d’envisager directement une véritable thérapie génique sur une souris et encore moins sur un être humain. C’est néanmoins une première étape vers un tel résultat.

Pour la Progéria, les travaux sont plus avancés. Deux équipes (Nord-américaine et Espagnole) ont utilisé des souris dont l’ADN avait été modifié pour porter la mutation humaine du gène de la lamine A, et qui qui présentent la plupart des symptômes de la maladie. L’emploi de telles souris dont le patrimoine génétique a été modifié est aujourd’hui courant en recherche médicale, où elles jouent le rôle de modèle pour différentes maladies humaines. La technique CRISPR-Cas9 a été employée pour corriger la mutation portée par ce gène, mutation qui entraine la synthèse de progérine. Plus exactement, le gène n’a pas été précisément modifié, mais il a été inactivé, ce qui est beaucoup plus facile avec la technique CRISP-Cas9 qu’une correction précise, et empêche la synthèse de la progérine. Cela ne rétablit pas la synthèse de la lamine A, mais on sait que chez la souris celle-ci n’est pas indispensable, pouvant être remplacée par la lamine C dont la synthèse est dirigée par un autre gène. On peut donc espérer une correction de la maladie, qui est en effet totale lorsqu’on opère sur des cellules de souris en culture mais partielle chez les animaux : comme on injecte la construction CRISPR-Cas9 à des souris néo-natales, celle-ci ne pénètre que dans une partie des cellules de l’animal. Cela suffit néanmoins à atténuer très nettement les symptômes et, par exemple, augmente de 50% la longévité des souris. Ces résultats sont donc prometteurs, mais on aimerait effectuer une modification plus précise, une véritable correction de la mutation. Une nouvelle méthode appelée « édition de bases » et apparue en 2017 rend cela possible. Le procédé est dérivé de la technique CRISPR-Cas9 et, comme elle, cible très précisément une région d’un gène, mais permet d’y effectuer une modification très précise (et définie à l’avance), le remplacement d’une seule base dans l’ADN par une autre base. C’est ce qu’il faut pour réellement corriger une mutation, c’est-à-dire remettre un gène muté dans sa forme originelle. C’est ce qu’ont réussi à faire un ensemble d’équipes Nord-américaines qui ont publié leurs résultats début 2021. Dans un premier temps ils ont travaillé sur des cultures de cellules humaines provenant de malades atteints de Progeria, et ont montré qu’ils pouvaient supprimer la synthèse de progérine et rétablir une structure normale pour la membrane du noyau : (Figure 3)

Figure 3. Images de cellules colorées par un réactif spécifique de la lamine (vert, à gauche), de la progérine (rouge), de l’ensemble du noyau (bleu, à droite), et superposition des trois images (à droite). Ligne du haut : cellules d’un parent non affecté ; du milieu : malade Progéria ; du bas : cellules de malade après correction de la mutation. On voit qu’alors la progérine a disparu et que la morphologie du noyau est redevenue normale.

Les auteurs ont tenté ensuite la correction du gène dans des souris portant le gène humain de la lamine A sous sa forme mutée provoquant la synthèse de progérine. Ces animaux présentent un ensemble de symptômes (un phénotype) très proche de celui de la Progéria humaine. L’éditeur de bases est contenu dans un virus inoffensif (AAV, le virus adéno-associé déjà approuvé pour un emploi en thérapie génique) et une préparation de ce virus est injectée aux souris peu après leur naissance. Les souris sont observées et leurs organes sont analysés au bout de 6 semaines. On peut alors déterminer quelle est la fraction de cellules dans lesquelles la mutation a effectivement été corrigée : celle-ci va de 10% (pour l’os) à plus de 60% pour le foie. La correction de la mutation est donc partielle mais significative. Leur phénotype, leur comportement et la structure de leurs organes sont très proches de ceux de cellules normales, ce qui montre qu’une correction partielle suffit à largement améliorer les symptômes de la maladie. Et, si l’on observe les souris qui n’ont pas été sacrifiées à six semaines, on constate que leur durée de vie se rapproche de celle des souris normales (sans pourtant l’atteindre), Figure 4

Figure 4. Courbes de survie de souris Progeria (en rouge) et de souris Progéria corrigées par édition de gènes (en bleu). En ordonnée : pourcentage d’animaux survivants ; en abscisse, nombre de jours. La durée de vie normale d’une souris de laboratoire est d’environ 700 jours. La flèche en bas de la courbe bleue indique qu’une souris était encore vivante lors de l’établissement de la courbe.

Des perspectives en thérapie humaine ?

Sommes-nous donc à la veille d’une thérapie génique pour ces maladies ? Pas encore. Ces résultats montrent qu’une correction de la cause de l’affection est possible pour le syndrome de Werner, et qu’elle peut être réalisée in vivo (chez l’animal) pour la Progéria –mais leur transposition en clinique humaine n’est pas pour demain. Pour être efficace, une intervention devrait avoir lieu très tôt, afin que la correction se fasse sur une proportion élevée des cellules ; mais le diagnostic du syndrome de Werner n’intervient que vers 20 ans, et même celui de la Progéria n’est possible que vers un an – c’est probablement déjà trop tard pour espérer un effet significatif de la correction. De nouveaux outils de diagnostic pourraient peut-être raccourcir ce délai, mais leur mise au point sera délicate en raison notamment du faible nombre de malades. Le fait qu’une correction partielle améliore déjà le phénotype reste encourageant, d’autant qu’on peut espérer une augmentation de l’efficacité des outils d’édition de bases. Mais le chemin à parcourir reste long. Néanmoins, il ne faut pas oublier que d’autres maladies génétiques pourraient bénéficier d’une approche analogue, et que les travaux décrits ici constituent une sorte de banc d’essai…

Sur un plan plus fondamental, la similitude des phénotypes de ces deux maladies montre bien que le vieillissement peut avoir des causes très diverses et pourtant aboutir à des pathologies très similaires. L’analyse détaillée des souris portant la mutation pathogène, et de celles dans lesquelles cette mutation a été (partiellement) corrigée apporte, comme espéré, de précieuses informations sur les processus qui entraînent des anomalies dans les organes et sur la manière dont ces anomalies peuvent être corrigées. Ces deux affections ne correspondent pas à une « simple » accélération du vieillissement normal, mais leurs manifestations sont suffisamment proches de celui-ci pour que leur étude se révèle très fructueuse.

 

 

Bertrand Jordan, biologiste moléculaire et généticien, Directeur de Recherches émérite CNRS

 

 

Pour aller plus loin…

On trouvera sur Wikipedia une bonne description de ces deux syndromes

Pour le syndrome de Werner : https://wikimonde.com/article/Syndrome_de_Werner

La version anglaise est nettement plus complète : https://en.wikipedia.org/wiki/Werner_syndrome

Pour la Progéria : https://fr.wikipedia.org/wiki/Progéria

 

Un article en français sur le mécanisme de la Progéria :

Navarro CL, Poitelon Y, Lévy N. Lamines A et syndromes progéroïdes — Une farnésylation persistante aux conséquences dramatiques. Med Sci (Paris) 2008 ; 24 : 833–40

(en accès libre sur www.medecinesciences.org)

 

Une présentation du système CRISPR-Cas9 :

Gilgenkrantz  H. La révolution des CRISPR est en marche. Med Sci (Paris) 2014 ; 30 : 1066–1069

(en accès libre sur www.medecinesciences.org)

 

Les deux étapes de la thérapie génique pour la Progéria :

Beyret E, Liao HK, Yamamoto M, et al. Single-dose CRISPR-Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nat Med. 2019 ; 25 : 419-22

 

Koblan LW, Erdos MR, Wilson C, et al. In vivo base editing rescues Hutchinson-Gilford progeria syndrome in mice. Nature. 2021 ; 589 : 608-14.

L’accès à ces articles nécessite un abonnement à la revue, mais on peut accéder à leur abstract (résumé) via la base de données PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)


[1] Laurent Alexandre, transhumaniste français, 16 mars 2015

[2] En comparaison, la myopathie de Duchenne – popularisée par le Téléthon – touche environ un enfant sur 5000, elle est donc deux cents fois plus fréquente. Le syndrome de Werner est nettement plus fréquent au Japon (1/50 000 environ).

[3] J’ai choisi à dessein l’image d’une enfant très jeune et encore pas trop « marquée », à la différence des images terribles que l’on trouve sur Internet.

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JP4553

Super article

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