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mTor et metformine : Une approche multifactorielle

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Il faut, autant qu'on peut, obliger tout le monde : On a souvent besoin d'un plus petit que soi…

Voici les 2 premiers vers de la fable le lion et le rat de Jean de la Fontaine. Le poète avait-il déjà compris que le mystère de la vie se cachait dans les petits recoins du monde… ? Nul doute que sa philosophie se rapproche du monde de la science. Venez découvrir l’histoire d’une protéine, appelée mTOR et d’un médicament nommée metformine, que tout sépare et qui pourtant ont tant en commun au bénéfice de la longévité.

 

De Rapa Nui au lilas français, la nature a beaucoup à offrir

 

mTOR est en fait une voie métabolique complexe qui signifie « Cible de la rapamycine chez les mammifères ».
Elle doit cette longue appellation à la découverte d’une bactérie trouvée dans le sol de l’île de Pâques, aussi appelé Rapa Nui en nom indigène [1].

On utilise en général le terme « voie mTOR » pour parler de cette protéine car elle est impliquée dans une cascade de fonctions cellulaires, telles que la synthèse des protéines, des lipides, l’activité des mitochondries, l’architecture de la membrane cellulaire [2]….
Plus concrètement, en fonction des stimuli extra- et intra-cellulaires (nutriments, facteurs de croissance, hormones), la voie mTOR régule l’équilibre énergétique de la cellule pour qu’elle fonctionne correctement.

Son rôle est majeur dans le système nerveux central où elle contrôle la prise alimentaire et le poids corporel d’un individu.
En cas d’obésité, de diabète de type 2, de cancers ou de maladies neurodégénératives, à chaque fois, la voie mTOR est dérégulée et intensifiée. Cela montre à quel point mTOR est important pour maintenir nos cellules en bonne santé au fil des années [2,3].

 

La metformine est un médicament très connu pour soigner le diabète de type 2 depuis de nombreuses années. Elle possède en plus, des propriétés antitumorales et de protection cardiovasculaire.

 

Sa découverte remonte au Moyen Âge où on utilisait du « Lilas français » à des fins médicinales. Cette plante contient plusieurs principes actifs dont la guanidine qui est l’ancêtre de la metformine actuelle. Les siècles passants, la recherche clinique a permis de synthétiser une molécule de metformine formée de 2 molécules de guanidine avec une toxicité réduite [4].
Au niveau moléculaire, la metformine a plusieurs fonctions dont l’activation d’une protéine appelée AMPK qui est une enzyme inhibant la voie mTOR [5,6].

 

La boucle commence à être bouclée entre mTOR et la metformine.
La recherche s’est ainsi beaucoup intéressée à ces 2 éléments biologiques pour comprendre les mécanismes cellulaires qui régulent la vie de nos cellules, leur vieillissement et le développement des cancers [5].

 

mTOR : un dénominateur commun du vieillissement [3]

 

Depuis une dizaine d’année, il est reconnu que la voie mTOR joue un rôle important dans la régulation de l’espérance de vie et du vieillissement. De nombreux mécanismes sont impliqués et la recherche essaie de comprendre comment cela est possible.

Neuf défaillances biologiques semblent avoir des impacts négatifs majeurs sur la santé :

  • l’instabilité du génome,
  • l’usure des télomères,
  • les altérations épigénétiques,
  • la perte de la protéostase,
  • la dérégulation de la sensibilité aux nutriments,
  • la dysfonction des mitochondries,
  • la senescence cellulaire,
  • l’épuisement des cellules souches,
  • et l’altération de la communication entre les cellules.

Sans surprise, la recherche a montré que mTOR agissait directement ou indirectement sur ces phénomènes et qu’il orchestrait leur dérégulation au fil des années. Pour résumer, il génère un cercle vicieux qui fait vieillir les cellules et donc l’organisme.

 

Manger moins pour vivre plus longtemps [3] ?

La protéine mTOR serait un régulateur négatif de l’espérance de vie principalement grâce à sa propriété de « senseur nutritionnel ».

Diminuer son activité pourrait être bénéfique pour l’organisme en réduisant les maladies liées à l’âge et favoriserait une longévité en bonne santé.

 

Au niveau moléculaire, la quantité d’acide aminés disponibles dans une cellule stimule ou réduit l’activité de la voie mTOR et en conséquence diminuerait ou augmenterait l’espérance de vie respectivement.
Les études scientifiques réalisées chez la souris ont montré que la restriction calorique c’est-à-dire une diminution des apports nutritionnels permettait de promouvoir la longévité en réduisant l’activité de la voie mTOR. Même une concentration réduite en un seul acide aminé serait efficace.

L’adage qui dit que nous sommes ce que nous mangeons n’a jamais été aussi vrai. Mais il faut penser en termes de quantité de nourriture ingérée…

 

Metformine : Des petits effets pour un grand dessein [3]

La metformine est un médicament anti-diabétique utilisé depuis plus de 60 ans. Il est très efficace et a peu d’effets indésirables. Mais la metformine a d’autres propriétés moins connues. En effet, elle peut augmenter l’espérance de vie d’organismes modèles comme C. elegans ou la souris. Malheureusement, à l’échelle de la vie humaine, ce bénéfice reste plus modeste.

Au niveau cellulaire, la metformine semble agir avec une très grande quantité d’acteurs différents dans la cellule dont la majorité reste à ce jour encore peu connue.

Les données scientifiques ont identifié que la metformine, en inhibant la voie mTOR, permettrait de limiter le développement de cellules sénescentes et donc ralentirait le vieillissement. D’autres études cliniques seront nécessaires à l’avenir pour identifier tous ces mécanismes.

 

L’importance d’apprivoiser les nouvelles idées scientifiques [6,7]

En général, lors d’études cliniques, le but est d’obtenir des résultats d’efficacité très significatifs pour lutter contre une seule maladie ou étudier un état physiologique clé.

La metformine, en plus de son efficacité contre le diabète, aurait un léger effet pour ralentir le vieillissement.

Et c’est là que le bât blesse.

Il est souvent difficile d’avoir des financements de recherche pour des projets sans impact immédiat et important sur la santé humaine. Le potentiel minime de la metformine à promouvoir la longévité est ainsi boudé. C’est compréhensible mais il faut voir plus loin que le bout de l’éprouvette.

Une étude nommée TAME (« apprivoiser » en anglais), financée par des fonds privés et encore en cours, chamboule le monde de la recherche. Le vieillissement est étudié comme une pathologie pour la première fois.

Cet essai évalue les effets de la metformine sur un ensemble de facteurs du vieillissement : les accidents vasculaires cérébraux, l’arrêt cardiaque, la démence, l’infarctus du myocarde, le cancer et le décès.
Les résultats intermédiaires mettent en avant une baisse de la mortalité toutes causes confondues, une baisse de l’apparition de certains cancers hormonaux dépendants, une baisse du déclin cognitif et de certaines maladies cardio-vasculaires ainsi qu’une modification du microbiote intestinal, ce qui complique l’interprétation des conclusions de cette étude primordiale.

Les effets seront scrutés avec attention mais l’important est d’étudier le vieillissement dans sa globalité sans se focaliser sur un seul point. Il reste à espérer que l’étude TAME sera un point de départ pour changer les mentalités sur l’étude du vieillissement et de la longévité.

Conclusion

Promouvoir l’antivieillissement, c’est agir sur la promesse de vivre plus longtemps en bonne santé. Les chercheurs font leur possible pour percer les secrets de la longévité… Les mécanismes, les protéines, les nutriments, etc… sont tous passés au microscope pour comprendre comment ils interagissent et pourquoi cet équilibre fragile cesse un jour…

Une piste est de découvrir comment manier avec précaution mTOR et la metformine, un peu comme le lion et le rat, qui unissent et partagent leur force et faiblesse pour rester en vie.

 

 

Références :

[1] Julien LA and Roux PP, mTOR, la cible fonctionnelle de la rapamycine. Med Sci 2010 ;26 :1056-60

[2] Haissaguerre M et Cota D. Le rôle de la voie mTOR dans la régulation centrale de la balance énergétique. Biologie aujourd’hui 2015 ;209(4) :295-307

[3] Papadopoli D et al. mTOR as a central regulator of lifespan and aging. Version 1. F1000Res. 2019; 8: F1000 Faculty Rev-998

[4] Foretz M and Viollet B. Les nouvelles promesses de la metformine – Vers une meilleure compréhension de ses mécanismes d’action. Med Sci 2014 ;30 :82-92

[5] Loubière C et al. Metformine et cancer : de nouvelles perspectives pour un ancien médicament. Annales d’endocrinologie 2013 ;74 :130-136

[6] Glossmann HH and Lutz O. Metformin and aging: a review. Gerontology 2019; 65(6):581-590

[7] TAME trial for the effects of metformine in humans to proceed this year. 6 septembre 2019. https://www.fightaging.org/archives/2019/09/tame-trial-for-the-effects-of-metformin-in-humans-to-proceed-this-year/

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