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Le Vieillissement dans la nature et les modèles animaux

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Le vieillissement est un processus complexe et encore mal connu

L’étude du vieillissement humain est compliquée à la fois pour des raisons éthiques, des facteurs environnementaux et sociaux mais bien évidemment à cause de la longue durée de vie naturelle de l’homme. Le vieillissement normal n’étant pas considéré comme une maladie, aucun essai clinique prospectif n’est éthiquement envisageable et seules des études observationnelles et des études sur les maladies liées à l’âge (cancer, maladies cardio-vasculaires, maladies neuro-dégénératives,…) peuvent être menées par les communautés scientifiques et médicales.

Pour tenter de percer les mystères entourant notre vieillissement inéluctable, les scientifiques n’ont donc qu’une possibilité : l’expérimentation sur ce que nous appelons les modèles animaux.

 

Mais quel modèle choisir ?

Il semble que toutes les espèces vivantes soient soumises au vieillissement.

Toutes ? Non.. Un ensemble peuplé d’irréductibles espèces résistent encore et toujours à l’inéluctabilité du vieillissement. Et la vie n’est pas toujours facile pour ces exceptions qui ne meurent que par accident.

 

 

1 - Le secret de l’immortalité :

Lorsqu’on se penche sur le nombre d’années maximal vécu par un organisme vivant, on ne peut qu’être surpris de la longévité présumée de certains. Le record toutes catégories appartient aux êtres unicellulaires telles certaines bactéries du genre Actinobacteria dont de multiples exemplaires ont été retrouvés vivants dans les steppes sibériennes après 4 à 600.000 années de vie dans des conditions extrêmes.
Une autre bactérie extraordinaire a fait l’objet d’études poussées de son mécanisme de réparation de l’ADN. Deinococcus radiodurans a été découverte de façon fortuite en 1956 dans des conserves traitées par une dose massive de radiations.

Cette bactérie résiste aux ultraviolets, à la radioactivité, aux températures extrêmes (-45°C à +52°C), au desséchement, à l’acide, au vide et à l’absence de nourriture. Son mécanisme de réparation de l’ADN est l’un des plus efficace dans le monde vivant. Deinococcus radiodurans est ainsi capable de résister à d’énormes niveaux de radiations en réparant son ADN disloqué en seulement quelques heures et sans perte de viabilité.

C’est en 2009 que l’équipe franco-croate de Miroslav Radman a montré que le processus de réparation de l’ADN de cette bactérie se fait en deux phases : la première reconstitue les parties détruites en se servant des morceaux d’ADN restants, la seconde recombine l’ADN pour fabriquer de nouveaux chromosomes[1].
L’étude de ces mécanismes a permis de mettre en évidence l’importance de la protection des protéines qui permettent la réparation de l’ADN mais aussi l’influence d’une enzyme réparatrice de l’ADN nommée RecA. Cet enzyme fonctionne de manière extraordinairement efficace chez D. radiodurans, beaucoup moins chez d’autres bactéries. On retrouve également cet enzyme chez l’homme (sous le nom de RAD51).

Ces organismes unicellulaires peuvent ainsi aider à comprendre certains des processus capables de réparer les dégâts cellulaires liés à un environnement souvent hostile. Les gènes responsables de ces mécanismes de réparation sont parfois retrouvés chez l’être humain mais sont souvent inactifs.

 

 

 

L’extrême longévité n’est pas l’apanage des bactéries. Certaines algues sous-marines des Baléares vivent depuis plus de 100.000 ans, un peuplier « Faux-Tremble » d’Amérique du nord né il y a plus de 80.000 ans a l’aspect d’une forêt de jeunes arbres, ou encore le Lomatia tasmanica, arbre à fleurs stérile qui se reproduit par multiplication végétative vit depuis environ 50.000 ans dans une région de Tasmanie.
Mais si ces organismes vivent effectivement depuis des dizaines de milliers d’années, on peut dire qu’ils « trichent » un peu… Les végétaux que nous voyons aujourd’hui ne sont pas vraiment ceux qui ont cotoyés nos ancêtres préhistoriques. Ce sont des colonies clonales, des « boutures » génétiquement identiques à l’organisme originel dont il reste cependant des traces dans les racines.

Natural cloning

Les colonies clonales sont issues d’un type de reproduction ancestral connu sous le nom de multiplication végétative, c’est-à-dire non sexuée. Elle est très fréquente dans le monde végétal et bien connue des jardiniers. Ce type de reproduction fixe le patrimoine génétique de l’organisme biologique, contrairement à la reproduction sexuée qui permet l’évolution du génome à chaque génération.

Entre les séquoïas géants, les cyprès millénaires et les châtaigniers antédiluviens, le règne végétal compte tous les recordmen de longévité et il est parfois difficile de faire la preuve de leur mortalité naturelle par vieillissement, ce qui rend certaines espèces potentiellement immortelles comme le Gingko biloba examiné récemment par Richard Dixon et Li Wang.[2].

Le même processus de reproduction clonale existe dans le règne animal mais il est moins fréquent. Certaines colonies de coraux (Brain Coral de Tobago) ou certaines éponges de l’océan austral vivent et se reproduisent de cette façon depuis des dizaines de milliers d’années.

Par sa rigidité génétique la multiplication végétative n’assure pas une adaptation optimale à l’environnement mais il semble bien qu’elle favorise une longévité sans limite pour l’organisme biologique qui se reproduit ainsi. La reproduction sexuée au contraire, par son brassage génétique, et donc sa complexité, favorise la survie de l’espèce au détriment de la longévité de l’organisme biologique.

2. L’organisme vivant est-il condamné à vieillir ?

Mais qu’en est-il des organismes isolés, ceux qui ne font pas partie de colonies ancestrales ? Existe-t-il des animaux individuels immortels ? Où tout au moins des animaux qui ne vieillissent pas ?

Ils sont peu nombreux mais la nature étant merveilleusement diversifiée, il est des espèces dont on sait maintenant qu’elles sont réellement biologiquement immortelles – sauf accident intercurrent. La plus connue est une petite méduse nommée Turritopsis nutricula.

Tel « Benjamin Button », elle a l’extraordinaire capacité de pouvoir indéfiniment inverser son cycle de vie pour revenir à un stade juvénile et redémarrer une nouvelle croissance ainsi que sa maturité sexuelle. Ce pouvoir extraordinaire nommé transdifférenciation est un formidable outil pour étudier le cancer et les mécanismes de la sénescence. Les chercheurs ont déjà identifié les mécanismes physiologiques et cellulaires responsables de cette transformation, le mécanisme au niveau moléculaire reste à élucider.

Hélas, cette transdifférenciation demeure impossible à transposer chez l’homme.

Dans la catégorie « on ne sait pas » il y a des espèces qui ne semblent pas vieillir : L’hydre d’eau douce ou le ver planaire, capables de régénérer toutes les parties de leur corps, même la tête ; certaines palourdes (Quahog nordique d’Islande) ou encore le homard américain peuvent vivre des centaines d’années. Ces animaux ne meurent pas de vieillesse.

D’autres encore paraissent indestructibles comme les Tardigrades, ces petits invertébrés (oursons d’eau) capables de survivre à tout et partout, aux températures extrêmes, aux radiations, à la dessication ou dans le vide spatial. Personne ne connait leur longévité maximale…

Tous ces animaux sont des invertébrés, très éloignés phylogénétiquement des mammifères et de l’homme. Ils témoignent simplement du fait que le vieillissement n’est pas inhérent à la vie car certains mécanismes permettent une longévité qui semble sans limite.

Les mammifères, dont l’Homme, apparus plus tardivement sur terre et morphologiquement beaucoup plus imposants n’ont pu survivre et se multiplier qu’en élaborant des stratégies métaboliques très complexes au prix d’une longévité individuelle diminuée.
Les études scientifiques étant longues et compliquées chez l’homme, il a fallu comprendre les bases du vieillissement normal en utilisant des modèles animaux plus simples.

 

3. Les animaux modèles, partenaires de la science de la longévité

La mouche Drosophila melanogaster a été l’un des premiers modèles animaux au début du XXeme siècle puis le ver nématode Caenorhabditis elegans qui est un expert des études du vieillissement. Il a déjà reçu 2 prix Nobel de médecine en 2002 et 2006 puis 1 prix Nobel de chimie en 2008.

Avec une durée de vie en moyenne de 17 jours, il est très utile pour étudier les gènes de la longévité et leur déterminisme. Il n’est formé que de 959 cellules et la simplicité de son organisme transparent permet de voir immédiatement les variations engendrées par une mutation provoquée.

Ainsi, très rapidement le gène daf-2, un homologue du gène humain codant pour le récepteur de l’IGF-1 a été identifié. En diminuant l’activité de ce gène, la durée de vie du nématode est multipliée par deux[3] .
Depuis cette découverte, des nombreux autres résultats ont permis d’identifier et de répertorier chez C. elegans des voies de signalisation conservées chez l’homme. L’imbrication des gènes et des voies cellulaires de ce nématode ont permis de caractériser différents régulateurs du vieillissement.

Bien que la bactérie (D. radiodurans), le nématode (C. elegans) ou la drosophile puissent être de bons modèles pour certaines études, les rongeurs sont de meilleurs modèles pour l’étude des systèmes complexes comme les systèmes immunitaire, musculaire, endocrinien, nerveux, cardiovasculaire, ostéo-articulaire communs aux mammifères.

 

4. Vieillissement, cancer et douleur : le rat-taupe nu ne connait pas !

Parmi les rongeurs, il y a le rat-taupe nu. Ce petit animal d’Afrique de l’Est, à la peau nue et plissée, ne connait ni le cancer, ni la douleur, ni aucun signe de délabrement jusqu’à sa mort. Il peut vivre près de 30 ans, soit 7 fois plus longtemps que ses cousins rongeurs.

Cet animal tout à fait exceptionnel (y compris par son incroyable laideur !) possède l’étonnante capacité à produire en grande quantité de l’acide hyaluronique, au point de rendre sa peau gluante. Cet acide hyaluronique est une espèce d’huile visqueuse qui encercle les cellules, remplissant les espaces intercellulaires et empêchant ainsi la formation de tumeurs même artificiellement induites.

D’autre part, ce rongeur possède une usine cellulaire de production de protéines parfaite qui ne laisse pas le droit à l’erreur : ces protéines contiennent 40 fois moins de fautes de traduction que celles des souris[4], ce qui est un gage d’excellent fonctionnement du métabolisme.
Le séquençage de son génome, achevé en 2011, a ouvert la voie à d’innombrables travaux de recherche en médecine humaine.

 

Conclusion

L’étude des plus vieux organismes vivants dans le monde ainsi que les modèles animaux nous permet ainsi de mieux comprendre les processus menant au vieillissement et à la mort ou au contraire vers une longévité sans limite.

Chaque espèce est différente. On peut ainsi s’inspirer de certaines espèces très résistantes ou d’autres ayant des capacités de régénération infinie pour transposer certaines de ces aptitudes chez l’Homme.
La médecine régénérative basée sur l’utilisation des cellules souches est un bon exemple d’application actuelle de ces découvertes.

 


[1] Slade et al. Recombination and replication in DNA repair of heavily irradiated Deinococcus radiodurans. Cell 2009;136:1044-1055

[2] Li Wang et al. Multifeature analyses of vascular cambial cells reveal longevity mechanisms in old Ginkgo biloba trees. PNAS January 28, 2020 117 (4) 2201-2210

[3] Galas S et al. Aperçu de la diversité des modèles animaux dédiés à l’étude du vieillissement. Médecine/science 2012 ;28 :297-304.

[4] Jorge Aspurua et Al. Naked mole-rat has increased translational fidelity compared with the mouse, as well as a unique 28S ribosomal RNA cleavage. PNAS October 22, 2013 110 (43) 17350-17355

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