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Eliminer les cellules sénescentes pour rester jeune ?

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Les cellules vieillissent aussi

Le vieillissement, qui touche tous les organismes vivants, est visible aussi au niveau des cellules qui les constituent.  Les cellules humaines que l’on cultive au laboratoire sont  capables de se diviser une cinquantaine de fois seulement, sauf s’il s’agit de cellules cancéreuses qui, elles, se multiplient indéfiniment. De plus, si ces cellules ont été prélevées sur un sujet âgé, le nombre de divisions possibles baisse de manière significative. En somme, les cellules vieillissent aussi ! C’est ce qu’a démontré le biologiste états-unien Leonard Hayflick dans les années 1960, et le nombre de divisions possibles a été baptisé « limite de Hayflick ». Mais que deviennent ces cellules âgées au sein de l’organisme, et quelles sont les conséquences de leur accumulation ? Tel est l’objet de nombreux travaux récents dont les applications médicales pourraient, à terme, s’avérer très importantes.

 

Cellules sénescentes et vieillissement des organismes

Les cellules sénescentes, comme on les appelle aujourd’hui, présentent des caractéristiques bien particulières. Elles ne sont plus capable de se diviser (et ne participent donc pas au renouvellement des tissus), mais elles ne sont pas mortes, et ont encore une certaine activité métabolique. On a rapidement envisagé que cet arrêt de prolifération correspondait en fait à un mécanisme de défense contre le cancer, évitant la multiplication de « vieilles »cellules qui ont probablement accumulé nombre d’anomalies et de mutations. En somme, les cellules entreraient en sénescence « pour éviter » d’être à l’origine d’un foyer cancéreux. Cette hypothèse reste valable, mais on a aussi, au cours des dernières années, montré que les cellules sénescentes secrétaient tout un ensemble de molécules inflammatoires, ce que l’on a appelé le « phénotype sécrétoire associé à la sénescence » ou SASP (Senescence-Associated Secretary Phenotype). L’effet de ce cocktail toxique sur les cellules environnantes peut induire à son tour leur sénescence, et il déclenche normalement une réaction du système immunitaire qui aboutir à la destruction des cellules sénescentes. Mais chez les sujets âgés, dont le système immunitaire est moins actif, celle élimination est nettement moins efficace et les cellules sénescentes entretiennent une inflammation chronique qui peut altérer la fonction du tissu dans lequel elles se sont accumulées. Des expériences menées chez la souris au début des années 2000 ont confirmé ces hypothèses : une souche de souris mutantes présentant un ensemble de symptômes de vieillissement précoce (dès l’âge de quelques mois : fonte musculaire, amincissement de l’épiderme, nombreuses cataractes) s’avéra contenir, dans ses différents organes, une grande quantité de cellules sénescentes. On pouvait dès lors espérer que l’élimination des cellules sénescentes aurait un effet « anti-âge » (Figure 1).

Figure 1. Action de médicaments sénolytiques pour favoriser l’élimination de cellules sénescentes dans un organisme âgé.

L’élimination de cellules sénescentes rajeunit les souris

La souris de laboratoire vit généralement deux ou trois ans : c’est court par rapport à nous, mais encore trop long pour réaliser rapidement des expériences portant sur la longévité. Les travaux visant à éliminer les cellules sénescentes pour améliorer l’état de « vieilles » souris ont donc été menés pour la plupart sur des souris mutantes présentant un vieillissement rapide, ou sur des souris normales mais « vieillies » par l’injection d’un grand nombre de cellules sénescentes[1]. Les connaissances acquises sur les cellules sénescentes, sur les éléments du SASP et sur les mécanismes par lesquels ces cellules se maintiennent en vie ont guidé la recherche de produits susceptibles de les éliminer : l’arsenal des médicaments employés en chimiothérapie du cancer en a fourni quelques-uns. En effet, les chimiothérapies ont généralement pour objectif de tuer les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules normales, en ciblant certaines caractéristiques de ces cellules qui se retrouvent aussi chez les cellules sénescentes. C’est ainsi qu’un des premiers produits ayant une action spécifique sur les cellules sénescentes se trouve être une petite molécule utilisée en chimiothérapie, le datasinib. D’autres molécules prometteuses ont progressivement identifiées, et on en connaît actuellement une bonne quinzaine actives in vitro (dans des cultures de cellules au laboratoire) sur les cellules sénescentes.

Bien entendu l’objectif princeps des chercheurs était de voir si ces composés avaient une action anti-âge in vivo, lorsqu’ils sont employés pour traiter un animal. Différents laboratoires ont donc utilisé des souris à vieillissement rapide, et ont mesuré leurs performances après quelques semaines de traitement. Les résultats sont généralement positifs : comparées aux témoins non traités, les souris ayant reçu, par exemple, du datasinib sont plus performantes dans différents tests physiques (force de préhension, vitesse de déplacement, endurance) ; leur pelage est plus fourni, leur épiderme plus épais, et leur cristallin présente moins de cataractes. Leur durée de vie est aussi augmentée de manière significative. On a même pu observer cet effet sur des souris normales (Figure 2) déjà âgées de deux ans (soit proche de la longévité des souris de laboratoire) traitées, ou non, à partir de ce moment par des sénolytiques : leur survie additionnelle passe de 140 jours (en moyenne) à 191. Des résultats tout récents (publiés en juillet 2021 dans la revue Science) montrent que la sensibilité de souris âgées à des infections virales (y compris un coronavirus) est diminuée lors d’un traitement par des sénolytiques… Ces différents effets positifs sont bien significatifs et donnent naturellement envie de passer à des essais cliniques chez l’homme, d’autant plus que certains de ces « sénolytiques » sont des médicaments déjà dûment enregistrés et approuvés pour un usage sur l’homme, et souvent administrés tout simplement par voie orale.

Les deux souris sont âgées de 31 mois (correspondant à environ 90 ans chez l’homme) et proviennent de la même portée. La souris du fond a été régulièrement traitée par le datasinib à partir de l’âge de 26 mois. Elle est clairement en meilleure forme que la souris non traitée…

 

Figure 2. Traitement de souris par un sénolytique

Le passage à l’homme n’est pas évident – mais possible et tentant

Le passage à des applications cliniques reste néanmoins compliqué. La vieillesse n’est pas considérée comme une maladie, et de toute manière une étude sérieuse sur la longévité prendrait trop d’années pour être envisageable. Il faudra donc s’intéresser à des maladies dont le risque augmente fortement avec l’âge (ostéoarthrite, maladie rénale chronique, Alzheimer…) et cibler l’étude sur l’une d’entre elles en définissant des paramètres objectifs et mesurables. La sécurité des molécules sénolytiques devra aussi être assurée : même s’il s’agit de produits déjà approuvés en cancérologie, leur emploi chez des adultes âgés en l’absence de pathologie grave nécessite à l’évidence un réexamen. Ces problèmes n’ont pas découragé les acteurs privés de la recherche pharmaceutique : à l’heure actuelle une trentaine d’entreprises pharmaceutiques se consacrent à la mise au point de traitements sénolytiques. Ces firmes, pour la plupart des start-up de création très récente, sont dans leur quasi-totalité Nord-américaines et ont bénéficié de financements importants de la part des fonds d’investissement. Mais les essais cliniques sur l’homme ne font que commencer.

Ces essais cliniques sont le passage obligé pour la commercialisation d’un nouveau médicament. Après une phase « préclinique » testant le produit au laboratoire et sur des animaux, et si les données obtenues sont suffisamment convaincantes (efficacité, absence de toxicité), les essais cliniques peuvent commencer. Ils portent d’abord sur un petit nombre de personnes, pour vérifier le métabolisme du produit chez l’homme et son absence de toxicité grave (Phase I) puis se poursuivent avec un nombre plus grand de personnes (quelques dizaines puis quelques centaines) pour évaluer son efficacité selon des critères précédemment définis et par rapport à un groupe témoin non traité (Phases II et III). Deux essais cliniques ont donné lieu à des publications plutôt encourageantes. Le premier, émanant de la Mayo Clinic (Rochester, Etats-Unis), portait sur des patients âgés de plus de 50 ans et atteints de fibrose pulmonaire idiotypique (c’est-à-dire de cause inconnue).Un bref traitement (3 jours) par deux sénolytiques (datanasib et quercétine[2]) a réduit de moitié environ le nombre de cellules sénescentes (mesuré dans des prélèvements de tissu adipeux) et a amélioré les performances des sujets sur un test de « fragilité » (frailty) évaluant leurs aptitudes physiques. L’effectif est faible (14 patients) mais le résultat est encourageant, d’autant plus qu’il montre qu’un traitement très bref est efficace ce qui lève bien des soucis de toxicité. Cet essai est terminé, mais sera sûrement prolongé par une étude plus large. Pour l’autre étude clinique, il s’agit de résultats intermédiaires car l’essai se poursuit encore. Il émane de la même équipe mais s’intéresse cette fois au diabète rénal. La publication décrit en fait les paramètres mesurés lors des premières phases de l’étude et montre qu’il y a bien une diminution significative du nombre de cellules sénescentes après un bref traitement (comme ci-dessus). On attend donc la fin de l’étude, prévue mi 2022, pour les résultats cliniques. Notons qu’il s’agit d’un essai de phase II et que l’on devrait donc avoir des informations assez solides sur l’efficacité du traitement (à confirmer, bien sûr, par une phase III).

Pour compléter le tableau, il faut noter que malgré le grand nombre d’entreprises œuvrant dans ce domaine, seule une douzaine d’essais cliniques sont actuellement répertoriés dans la base de données internationale ClinicalTrials (https://clinicaltrials.gov/), et seule une demi-douzaine sont réellement en cours. Deux exemples : un essai de phase I/II pour examiner si l’administration de fisetine[3] réduit le nombre de cellules sénescentes et améliore l’état de l’articulation dans l’ostéoarthrite du genou. Cet essai, commencé au début de 2020, doit se terminer fin 2022, il est dirigé par un hôpital spécialisé du Colorado et intéresse des personnes âgées de 40 à 80 ans. Sa méthodologie semble très bonne, il est pratiqué en « double aveugle » : ni les sujets, ni les médecins se savent si une personne reçoit le médicament ou le placebo inactif. L’autre exemple est celui d’un essai nettement plus préliminaire : son objectif principal, dans le cadre de la maladie d‘Alzheimer précoce, est de tester si un traitement combiné par datasinib et quercétine par voie orale permet le passage de ces molécules dans le cerveau, et accessoirement d’avoir une première idée d’un éventuel effet de ce traitement sur les symptômes. Il a débuté en février 2020 et doit se terminer en aout 2023 ;  il émane de l’université du Texas et prévoit d’enrôler 5 personnes âgées de plus de 65 ans et présentant un diagnostic d’Alzheimer précoce. C’est donc un essai à tout petit effectif dont le but principal est d’établir si les deux sénolytiques testés parviennent au cerveau et sont donc de bons candidats pour un essai ultérieur sur un effectif plus important.

Le contraste entre le grand nombre d’entreprises œuvrant dans ce domaine, et le relativement petit nombre d’essais cliniques – émanant qui plus est essentiellement de laboratoires universitaires –montre bien que le secteur des sénolytiques est encore à un stade très précoce. Notons que nombre des molécules citées ci-dessus sont commercialisées en tant que suppléments alimentaires (Figure 3) sans que leur efficacité sur l’homme ait été cliniquement démontrée. L’avenir de ces produits dépendra beaucoup du résultat des essais cliniques en cours, qui devront démontrer de manière rigoureuse leur efficacité ainsi que l’absence d’effets indésirables. L’élimination des cellules sénescentes passera peut-être aussi par la mise en œuvre de nouvelles approches dont je vais parler maintenant.

Figure 3. Complément alimentaire à base de Quercétine affirmant une action sur le système immunitaire.

Faire appel à notre système immunitaire ?

Plutôt que de recourir à des drogues pour essayer d’éliminer les cellules sénescentes, on peut tenter de stimuler le système immunitaire des sujets âgés afin qu’il redevienne capable d’effectuer ce travail de « nettoyage ». Différentes équipes explorent cette approche, notamment en réactivant une catégorie particulière de lymphocytes T[4], les cellules NK, qui normalement ciblent et détruisent les cellules sénescentes. Avec le vieillissement, ces cellules NK perdent leur efficacité, mais on peut les réactiver au laboratoire (in vitro) en les traitant par un cocktail d’interleukines[5]. On peut dès lors envisager d’isoler des cellules NK du patient, puis de les réactiver au laboratoire avant de les réinjecter pour qu’elles aillent éliminer des cellules sénescentes. On peut aussi utiliser une approche déjà employée en cancérologie, celle des cellules dites CAR-T (pour chimeric antigen receptor T cells). Il s’agit là d’une autre catégorie de lymphocytes T, les lymphocytes T cytotoxiques (c’est-à-dire tueurs de cellules) que l’on prélève au malade avant de les modifier génétiquement pour qu’ils expriment à leur surface un récepteur conçu pour reconnaître précisément les cellules d’intérêt. Après réintroduction chez le patient, ces CAR-T vont aller tuer spécifiquement les cellules ciblées. Ce système est déjà à la base  de deux traitements très efficaces (et terriblement dispendieux, plus de 300 000 euros) pour certains cancers du sang. Une approche similaire est poursuivie pour l’élimination de cellules sénescentes, avec de premiers résultats encourageants (sur la souris) déjà publiés par une équipe Nord-américaine

 

Des perspectives très positives

Après des décennies de piétinement, l’étude moléculaire du vieillissement a fait de rapides progrès avec la découverte des mécanismes impliqués et notamment de l’importance des cellules sénescentes Et, comme on l’a vu dans cet article, cette découverte est porteuse d’espoir au niveau des applications pratiques,  puisque l’élimination de ces cellules semble à portée de main avec des données concluantes chez l’animal, y compris une récupération au moins partielles des capacités physiques et un allongement de la durée de vie. Le fait qu’une amélioration sensible soit observée après un traitement ponctuel par un sénolytique montre qu’il n’est pas nécessaire d’éliminer toutes les cellules sénescentes, et limite les risques de toxicité qui pourraient se manifester lors d’un traitement au long cours. L’engouement du monde scientifique et industriel est d’ailleurs patent, avec une bonne douzaine d’essais cliniques sur l’homme déjà en cours et une trentaine d’entreprises créées. La pilule magique anti-âge n’est certes pas pour demain, mais on peut espérer des progrès significatifs aboutissant à la réduction de l’incidence de maladies liées à l’âge (y compris peut-être la maladie d’Alzheimer) et donc un allongement de la durée de vie en bonne santé. Espérons seulement que ces progrès seront largement partagés et que ces nouveaux traitements ne s’accompagneront pas d’un coût prohibitif les réservant aux plus aisés…

 

 

Bertrand Jordan, biologiste moléculaire et généticien, Directeur de Recherches émérite CNRS

 

 

Pour aller plus loin… (documentation en français)

Une courte présentation générale :

Bertrand Jordan.  La sénescence en passe d’être vaincue ? Med Sci (Paris) 2018 ; 34 : 885–890

(accessible à https://www.medecinesciences.org/fr/ sans mot de passe)

 

Un point scientifique détaillé :

Damien Veret et Jean-Marc Brondello. Sénothérapies : Avancées et nouvelles perspectives cliniques. Med Sci (Paris) 2020 ; 36 : 1135–1142

(accessible à https://www.medecinesciences.org/fr/ sans mot de passe)

 

Une présentation un peu commerciale mais détaillée et assez complète :

https://www.lesupplements.com/fr/base-de-connaissances/articles-de-sante/474-progres-majeur-en-matiere-de-longevite-saine-les-senolytiques.html

 


[1] Ce sont des adipocytes (cellules de graisse) irradiées à un niveau suffisant pour ne plus être capables de se diviser.

[2] Molécule présente dans certaines plantes (et également préparé par synthèse) qui a des propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires.

[3] Molécule proche de la quercétine et qui a des propriétés similaires

[4] Les lymphocytes, ou « globules blancs », comportent plusieurs catégories : cellules B, responsables de la synthèse des anticorps, et cellules T dont il existe différentes classes et qui interviennent dans les interactions cellulaires, notamment la reconnaissance et l’élimination de cellules infectées par un virus.

[5] Ensemble d’hormones secrétées par les cellules du système immunitaire et modulant leur activité.

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